Wenn Quattrocento durch eine Vielzahl künstlerischer Zentren gekennzeichnet war, an deren Spitze die Florentiner "große Werkstatt" stand, wurde Rom im nächsten Jahrhundert zum Hauptzentrum. Gleichzeitig entwickelt sich ein weiteres Kunstzentrum, das in Zukunft sehr einflussreich sein wird: Venedig.
Aber in den ersten zwanzig Jahren des Cinquecento war Florenz noch immer die Hauptstadt der Künste. Hier arbeitete Raffael, der kam, um die Werke von Leonardo, Michelangelo und Fra Bartolommeo zu studieren und die Feinheiten der Anatomie, der Technik des Lichts und des sentimentalen Ausdrucks zu verstehen. Während seines Aufenthalts in Florenz malte er zahlreiche Madonnen, darunter einen schönen Gärtner voller Zärtlichkeit. 1508 von Papst Julius II. nach Rom berufen, erhielt er den Auftrag, die persönlichen päpstlichen Räume (Strophen) des Vatikanischen Palastes zu malen, was den Beginn seiner intensiven Arbeit im Dienste des Heiligen Stuhls darstellte.
Neben diesen Werken, für deren Ausführung er eine eigene Werkstatt gründet, beschäftigt sich der Künstler insbesondere mit der Staffeleimalerei, schreibt er St. Michael, im Auftrag von Lorenzo Medici als Geschenk an Franz I. Heute ist dieses Gemälde Teil der Louvre-Sammlung, sowie eine weitere - eine kleine - St. Michael und St. George, wahrscheinlich für den Herzog von Montefeltre geschrieben.
Raffaels Pinsel gehören außerdem zu mehreren auffallend wahren Porträts, zum Beispiel dem Porträt von Baldassare Castiglione. Drei Jahrhunderte lang war Raffaels Werk äußerst beliebt, auch in Frankreich. Die Entstehung der Legende um seinen Namen wurde teilweise durch den plötzlichen Tod des Meisters im Alter von 37 Jahren erleichtert.
